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美国莫德纳医药公司的mRNA疫苗临床试验已进入最终阶段 了解为何这种疫苗技术很有潜力

SARS-CoV-2病毒的表面覆盖着棘蛋白(红色)。 莫德纳的传讯RNA(mRNA)疫苗会教导人体识别这些棘蛋白,让人体能生产一批中和抗体(白色),在冠状病毒造

SARS-CoV-2病毒的表面覆盖着棘蛋白(红色)。 莫德纳的传讯RNA(mRNA)疫苗会教导人体识别这些棘蛋白,让人体能生产一批中和抗体(白色),在冠状病毒造成感染之前就阻止它。 MODEL AT ATOMIC RESOLUTION IN BY VISUAL SCIENCE。

2020年3月16日,药师麦克. 威特(Michael Witte)(左)在一种COVID-19潜在疫苗的临床试验第一阶段为瑞贝卡. 希路尔(Rebecca S

2020年3月16日,药师麦克. 威特(Michael Witte)(左)在一种COVID-19潜在疫苗的临床试验第一阶段为瑞贝卡. 希路尔(Rebecca Sirull)注射疫苗。 希路尔是西雅图凯萨医疗机构华盛顿卫生研究所的研究中第三位接受疫苗的患者,这项试验的第一阶段有三处机构参与,该研究所是其中之一。 PHOTOGRAPH BY TED S. WARREN, AP PHOTO。

数十个皇冠状的棘蛋白(红色)──冠状病毒因而得名──从病毒表面突出,使病毒得以感染人类细胞。 MODEL AT ATOMIC RESOLUTION IN BY

数十个皇冠状的棘蛋白(红色)──冠状病毒因而得名──从病毒表面突出,使病毒得以感染人类细胞。 MODEL AT ATOMIC RESOLUTION IN BY VISUAL SCIENCE。

当疫苗促使身体制造中和抗体(白色)之后,这些前哨就会以附着在病毒棘蛋白上的方式来阻挡病毒。 为了制造疫苗,我们必须了解病毒的遗传结构及分子结构。MODEL AT

当疫苗促使身体制造中和抗体(白色)之后,这些前哨就会以附着在病毒棘蛋白上的方式来阻挡病毒。 为了制造疫苗,我们必须了解病毒的遗传结构及分子结构。MODEL AT ATOMIC RESOLUTION IN BY VISUAL SCIENCE

(神秘的地球uux.cn报道)据美国国家地理(撰文:NSIKAN AKPAN 编译:涂玮瑛):莫德纳医药公司的首要候选疫苗刚在美国进入临床试验第三阶段。 阅读本文了解为何这种疫苗技术很有潜力──但仍不乏抱持怀疑态度的人。

上周有一种很有潜力的冠状病毒候选疫苗达到另一个里程碑:莫德纳医药公司(Moderna Therapeutics)开始进行临床试验第三阶段。 这件事代表着该生技公司与美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)──双方合作进行临床试验──离将疫苗带给大众与商业市场只有一步之遥。

COVID-19(新冠肺炎)大流行造成将近七个月的全球死亡与经济停摆之后,大众正焦急等待着重返正常生活的一线希望。 这在一定程度上解释了人们对疫苗研发的持续狂热,包括牛津大学的一种候选疫苗,它最近在巴西也进入了临床试验第三阶段。

莫德纳在创纪录的63天内就将候选疫苗从麻萨诸塞州剑桥的实验室推进到人类临床试验,使该疫苗占据领先优势。 该公司在5月18日宣布了初步研究结果,显示健康受试者会对他们开发的mRNA疫苗产生反应,制造「中和性抗体」(neutralizing antibodies)。 抗体是免疫系统为了避免冠状病毒感染而制造的关键前哨。 专家很快就指出,这些研究结果在总共45人的试验中只适用于八人。 该公司又花了两个月发表一份经过同侪审查的研究报告,具有充足信息来判定第一阶段的受试者是否具有保护性免疫反应,而免疫学家普遍认为保护性免疫反应涵盖的不只是制造抗体而已。

莫德纳发表的详细资料显示,该公司可能正在达成某种前所未有的成就:为第一种人用mRNA疫苗取得认证。

药物研发人员兼爱荷华大学药学院教授阿里. 萨利姆(Ali Salem)说:「研究结果令人振奋,因为他们的第一阶段资料显示疫苗很安全,这非常重要。 」他并未参与莫德纳的试验。

莫德纳的第三阶段试验会纳入大约3万名受试者,在分布于美国30州与华盛顿哥伦比亚特区的89个地点进行试验。 试验目标是确认两剂mRNA疫苗是否能预防人类感染COVID-19、避免已感染者死去,或者两种作用兼备。

多专业研究联盟(Alliance for Multispecialty Research)的营销总监杰米. 法拉(Jaime Farra)说:「我们的试验主持人肯定会说,这些研究是他们一辈子做过最重要的研究。 」该联盟负责管理一处参与第二阶段试验的地点,现在也正在堪萨斯州牛顿进行第三阶段试验。

然而,第三阶段试验的启动有点不同寻常,因为莫德纳尚未完成从5月底开始的第二阶段试验。 第一阶段是在健康个体进行的初步安全检查,而第二阶段的目的则是首先表明,疫苗能用于罹患疾病的患者身上。

有些人曾经对加速研发莫德纳候选疫苗,作为《曲速行动》(Operation Warp Speed)计划一部分的决定表示质疑;如果第三阶段失败,就会证明那些人才是正确的。 曲速行动这项联邦计划是由美国卫生与公共服务部(Department of Health and Human Services)主持,同样已经为牛津大学的疫苗与娇生公司研发的一种候选疫苗排定了纳入3万名受试者的第三阶段试验。 尽管如此,抱持怀疑态度的人仍认为,鉴于mRNA疫苗时好时坏的研发史,所以快速推进莫德纳候选疫苗是一种赌博。

mRNA疫苗是怎么出现的

每当病原体感染人体,我们的免疫系统就会抢着辨识病原并启动反应。 传统疫苗利用了这种反应,方法是注射完整但无活性的病毒或它们的完整蛋白进入人体,引发免疫反应。 这些疫苗需要大量时间来研发,部分原因是科学家必须培养病原,并以特定方式让完整病原或其蛋白失去活性。

传讯RNA(mRNA)是由核酸构成的遗传物质──就跟我们的DNA成分相同──它们会在细胞中移动,给予最终指令,让细胞知道应该制造哪种蛋白来形成身体的细胞结构。 1990年代初期,科学家想知道如果他们制造病毒DNA与mRNA片段,然后将其注入人类或实验动物的细胞,会发生什么事。 他们希望细胞会摄入这些遗传物质片段,制造病毒蛋白,并引发免疫反应。

理论上,这个方法会让科学家更快制造疫苗;候选疫苗不需数周时间准备,而是可能在数小时或数天内就进行测试。 这些候选疫苗也会更灵活,更能抵抗常常透过突变来演化的病原,例如冠状病毒、流感病毒、人类免疫缺陷病毒。 国际疫苗学会的董事长玛格丽特. 刘(Margaret Liu,音译)说,这可能有助于制造一种广效型疫苗,预防同一病毒的多种病毒株。

30年前,刘是第一波试图使用DNA疫苗与mRNA疫苗的实验室研究人员;她早年关于一种广效型流感DNA疫苗的成果是第一种显示出保护力的广效型疫苗,而且非常有潜力──至少在小鼠身上是如此。 整体而言,DNA疫苗与mRNA疫苗的研发初期在动物模型上一再显示出成功的结果,这个阶段被称为药物研发的「临床前」阶段,但接着这些疫苗却无法在人类身上产生强效的免疫反应。

刘说:「人们原本觉得,这一定是因为人类体型比较大。 」但在人们成功研发用于马、鱼、加州兀鹫的DNA疫苗之后,这项假设就失去了支持。

另一方面,mRNA疫苗的稳定性却很弱。 一旦进入体内,疫苗中的mRNA就会比DNA更快分解,这也限制了免疫效力。 此外,mRNA可能使免疫细胞的状况恶化,造成不良反应。 多年来,这些问题让mRNA疫苗无法发挥作用,并使DNA疫苗降级到兽医学领域。

发展中的关键

情势在2005年开始转变,当时宾州大学的科学家将mRNA疫苗做了轻微的化学性修饰。 这些修饰增加了耐久度,并让疫苗更加安全,导致的不良免疫反应也更少。

爱荷华大学的萨利姆说:「许多人开始将mRNA视为一种用于多种疾病的治疗策略。 」其中一个分支成为「ModeRNA医药公司」,如今称为莫德纳。 哈佛大学研究人员德里克. 罗西(Derrick Rossi)利用修饰过的mRNA将干细胞重新编码,试图治疗心血管疾病,之后这间公司就于2010年成立。

数年来,该公司也开始倚赖一种用于药物传输的热门工具,称为脂质纳米粒子(lipid nanoparticles)。 藉由把遗传物质装进由脂质构成的光滑荚囊,这些粒子能更轻易地把mRNA滑进细胞,然后mRNA就能开始发挥作用。 有了更安全的mRNA技术与更佳的药物运输,该公司能够拓展投资组合,研究癌症以及流感等一系列传染病的治疗。 但随着由蚊子传播的寨卡病毒出现,重大转折点也到来了。

兹卡病毒于2015年出现后,实验室就急忙寻找适合的疫苗。 贾斯汀. 利奇诺(Justin Richner)如今是芝加哥伊利诺大学的助理教授,他曾参与一项多所大学联合计划,针对莫德纳医药公司制作的mRNA候选疫苗进行初步研究。 利奇诺说,该团队修饰了mRNA的编码,使莫德纳的一种寨卡疫苗在2016年进入早期人类试验──但进展到这个阶段就停止了。

安全第一

莫德纳医药公司并未回应《国家地理》多次的采访请求。 但该公司的近况更新报告──这些报告未经过同侪审查——可以提供关于COVID-19疫苗研发进展的线索。 举例来说,虽然莫德纳在5月18日的公告没有提供实质数据,以显示接种之后人类或小鼠体内出现多少抗体。 不过,报告的确显示该公司的COVID-19试验第一阶段明显达到初始目标,确认了最安全的药物剂量。

贝勒医学院的国家热带医学院副院长玛丽亚. 埃琳娜. 波塔奇(Maria Elena Bottazzi)说:「当你将疫苗投入首次用于人类的临床试验,要取得的最重要资讯是这支疫苗是否安全。 」她没有参与莫德纳的试验。

她补充说,显示莫德纳是否成功的较佳征兆,可能是该公司的初期声明里没有提到,但在同侪审查研究报告里短暂出现的某种东西:T细胞。 抗体只是免疫反应的一个分支而已,T细胞是另一个分支。 两者都可以自行构成持久的保护,不过T细胞有助于让抗体出现。 波塔奇说,这件事很重要,因为DNA与mRNA疫苗比较适合激发T细胞,但评估这类反应耗时费力,而且通常会到人类试验的后期阶段才会进行。

尽管如此,莫德纳可能还有很长一段路要走。 第二阶段受试者预计要接受观察至少15个月,第三阶段也预定要到2022年10月才会结束──不过因为疫情大流行,所以如果这些试验的初步结果很有希望,这种疫苗的许可或许会加快完成。

不论莫德纳是否成功,全世界依然需要多种冠状病毒疫苗来对抗大流行。 以全球而言,有超过一百项COVID-19候选疫苗试验正在进行,而到目前为止,多家公司都报告了很有希望的同侪审查研究结果。 波塔奇说,在许多不同地方下赌注最终会是一项优势,因为如果任何一种候选疫苗失败,其他疫苗能持续给予希望。




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