罕见遗传病“戈谢病”可能保护阿什肯纳兹犹太人免受结核病的侵害
导致结核病的结核分枝杆菌的扫描电子显微照片。Credit: NIAID
（神秘的地球uux.cn）据by University of Cambridge：科学家们可能已经解决了为什么阿什肯纳兹犹太人更容易患一种罕见的遗传病，即戈谢病，这个问题的答案可能有助于解决关于他们是否更不易患结核病的争论。
在今天（2月6日）发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上的一项研究中，剑桥大学的科学家与荷兰、西班牙和美国宾夕法尼亚州的同事们表明，造成戈谢病的相同生物学机制也能有效清除结核病感染。
这一发现是在研究斑马鱼对结核病的易感性时发现的，它表明，增加戈谢风险的基因变体也可以预防结核病，这给了它们一个选择性的优势，即使这些变体更可能代代相传。
2021，估计全世界有1060万人罹患结核病，160万人死于该病。大多数人都能自己清除感染，然而，只有大约1/20的人会继续发展成这种疾病。
剑桥大学和剑桥医学研究委员会分子生物学实验室的Lalita Ramakrishnan教授及其同事对是什么使一些人容易感染结核病而其他人似乎受到了保护感兴趣。她用斑马鱼来模拟人类疾病，因为操纵斑马鱼的基因相对容易，而且它们的免疫系统与人类有许多相似之处。
在他们的研究中，她的团队先前发现，突变破坏溶酶体对蛋白质的消化的斑马鱼更容易感染结核病。溶酶体是我们细胞的组成部分，利用酶分解不需要的物质，包括蛋白质和脂肪。当突变影响这些酶的产生时，会导致有毒物质的积累。
巨噬细胞是一种易受这种积聚影响的细胞，它是一种“吃”有毒物质（包括细菌和废物）的免疫细胞。在溶酶体疾病中，由于溶酶体中未消化物质的积累，巨噬细胞变大，移动缓慢，阻碍了它们抵抗感染的能力。
Ramakrishnan教授说：“巨噬细胞需要快速移动，以攻击入侵的细菌和病毒。它们的名字意味着‘大食者’，这正是它们所做的。但由于溶酶体紊乱，它们无法分解所吃的食物，这使它们变得臃肿、迟钝，无法履行职责。”
然而，当Ramakrishnan和他的同事模拟了一种被称为Gaucher病的溶酶体贮积症时，他们发现了一些意想不到的东西：结核病的耐药性而非易感性。
戈谢病是一种罕见的疾病，在普通人群中，大约每40000至60000名新生儿中就有一人患有戈谢病，但在阿什肯纳兹犹太人中，发病率明显高于每800名新生儿中有一人。在大多数情况下，这种疾病可能相对轻微，症状包括脾脏和肝脏肿大以及贫血，大约三分之二携带两种最常见基因变体的人不知道自己是携带者。
当研究人员对斑马鱼进行了基因改造，使其具有导致戈谢病的基因变体，这在阿什肯纳兹犹太人中很常见，正如预期的那样，他们的巨噬细胞变大，无法分解有毒物质，在这种情况下，是一种不寻常的脂肪（称为鞘脂），而不是蛋白质。但当研究小组将这些鱼暴露于结核病时，他们意外地发现，这些鱼对感染有抵抗力，而不是易感。
这种抗感染的原因是高谢病中巨噬细胞内积聚的脂肪化学物质，称为葡糖基鞘氨醇。葡萄糖基鞘氨醇被发现是一种类似洗涤剂的杀微生物剂，可以在几分钟内通过破坏结核分枝杆菌的细胞壁杀死它们。
Ramakrishnan教授补充道，“我们不知不觉地陷入了一场在人类遗传学上持续了几十年的争论：我们所知道的阿什肯纳兹犹太人患戈谢病的风险更大，是不是不太可能感染结核病？答案似乎是肯定的。”
阿什肯纳兹犹太侨民经历了几个世纪的迫害，经常被迫住在贫民区，从一个国家迁移到另一个国家。他们几乎肯定会接触结核病，结核病在生活条件较差和人口稠密的城市地区传播得更广。
尽管这种基因突变与戈谢病有关，但它使人们对结核病更具抵抗力的事实很可能超过了戈谢病的潜在健身成本。这将增加受影响个体将其基因传递给后代的可能性，从而在人群中传播突变。类似的现象也出现在一些携带基因变体的人身上，这些基因变体可以保护他们免受疟疾的侵害，但如果存在一个以上的副本，就会导致有害的贫血甚至镰状细胞病。
然而，与镰状细胞性贫血的例子不同，只有携带两份Gaucher基因变体（父母各一份）的个体才可能受到结核病的保护。这是因为一个“健康”的基因产生了足够的酶来清除巨噬细胞的积聚物质，从而去除了抗菌基质。
该论文的合著者、剑桥大学的蒂莫西·考克斯教授补充道，“我们的发现可能为结核病的新治疗方法提供线索。模拟戈谢病效应的药物，特别是葡糖基鞘氨醇的积累，可能会对结核病产生抗微生物作用。”
该论文的另一位合著者、莱顿大学的汉斯·艾茨教授已经设计了几种这样的药物。因为这些药物只需要在相对较短的时间内服用，任何副作用都应该是有限的和暂时的。
