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癌症晚期可以治愈吗?!解读癌症的免疫治疗

癌症(Cancer) 或称作恶性肿瘤(Malignant tumor),源自身体某个部位有细胞不正常的增生。 肿瘤形成之后,可能从原本部位向周围组织扩张,藉由淋

癌症(Cancer) 或称作恶性肿瘤(Malignant tumor),源自身体某个部位有细胞不正常的增生。 肿瘤形成之后,可能从原本部位向周围组织扩张,藉由淋巴和血管,转移到身体的其他部位。图片来源│iStock 图说美化│林洵安

研究人员先对一群健康小鼠注射致癌物质,经过半年多,发现只有少数小鼠罹癌,大部分仍然很健康。 接着,研究人员破坏小鼠的细胞性免疫系统,尤其是 T 细胞免疫,结果约

研究人员先对一群健康小鼠注射致癌物质,经过半年多,发现只有少数小鼠罹癌,大部分仍然很健康。 接着,研究人员破坏小鼠的细胞性免疫系统,尤其是 T 细胞免疫,结果约一半的小鼠长出了肿瘤。 结果证实:接触致癌物的小鼠体内确实出现癌细胞,只是被免疫系统控制住了。数据提供│陶秘华 图说重制│林洵安

巨噬细胞(APC)吞噬细菌后,可活化T细胞。数据源│陶秘华 图说原作│张峰碧 图说美化│林洵安

巨噬细胞(APC)吞噬细菌后,可活化T细胞。数据源│陶秘华 图说原作│张峰碧 图说美化│林洵安

肿瘤中的巨噬细胞,反而会抑制 T 细胞的活化。数据源│陶秘华 图说原作│张峰碧 图说美化│林洵安

肿瘤中的巨噬细胞,反而会抑制 T 细胞的活化。数据源│陶秘华 图说原作│张峰碧 图说美化│林洵安

数据源│陶秘华 图说原作│张峰碧 图说美化│林洵安

数据源│陶秘华 图说原作│张峰碧 图说美化│林洵安

图说设计│黄晓君、林洵安

图说设计│黄晓君、林洵安

数据源│陶秘华 图说原作│张峰碧 图说美化│林洵安

数据源│陶秘华 图说原作│张峰碧 图说美化│林洵安

(神秘的地球uux.cn报道)据《研之有物》:从1982年开始,癌症一直是台湾十大死因之首。根据“卫生福利部”统计数据显示,2018年将近5万人死于癌症,高达总死亡人口28%。 癌症如果早期发现,大多能够有效治疗、恢复,当癌症进入晚期、开始转移之后,可就凶多吉少。 好消息是,中研院生物医学科学研究所陶秘华研究员指出,近年来癌症免疫治疗 (cancer immunotherapy) 的进步,可增加癌症晚期病患的治愈率,跟着「研之有物」 一起来了解!

癌症晚期为什么棘手?

癌症 (Cancer) 或称作恶性肿瘤(Malignant tumor),源自身体某个部位开始有细胞不正常的增生。 肿瘤形成之后,可能从原本部位向周围组织扩张,藉由淋巴和血管,转移到身体的其他部位。 大量癌细胞没有限制地疯狂生长,破坏重要器官功能,也占据身体大部分的营养,导致病患最终因器官衰竭、营养不良、并发症而死亡。

所幸,早期癌症只要被诊断出来,藉由手术切除、辅以局部放射治疗,很有机会彻底消灭癌细胞。 但如果癌细胞已经入侵淋巴结、血管并向外扩散,甚至转移到身体其他部位,不论手术、化学疗法、标靶治疗,疗效皆有限。

“约有90%癌症病人死于转移癌,而非原位癌。”

治疗转移癌的困难在于,即使手术切除了可见肿瘤,仍可能有少数癌细胞早已转移到身体其他部位。 根据临床病例,肺跟肝是转移癌常发生的区域,但每位病患情况不同,医生难以判断癌细胞往哪里跑,只能用化学或是标靶治疗,给予病患全身性的药物,造成身体沉重的负担。

更严重的是,即使当下控制住了,肿瘤仍具有很高的复发风险。 因为癌细胞会突变,对化学治疗和标靶治疗的药物产生抗药性,导致药物无法继续控制。 陶秘华举例:「像原本认为已经治愈的乳癌病患,甚至还有在 25 年后复发的例子。 」

癌症免疫疗法,正可弥补这些传统疗法的不足。 免疫疗法是训练人体自己的免疫系统攻击癌细胞,当癌细胞突变、变得与正常细胞不同,反而更容易被免疫系统侦测辨识,达到彻底歼灭癌细胞的目标。

事实上,免疫系统与癌细胞的战役,每天都在你我身上开打!

免疫系统 VS 癌细胞

「每一个人」身上都会出现癌细胞。 人体内细胞不断复制增加,染色体复制的过程中,基因就可能发生突变,突变的累积会使正常细胞变成癌细胞;另外,人体外的幽门螺旋杆菌、B型肝炎病毒、阳光中的紫外线、食物中的亚硝胺等,也都有机会促进细胞突变。

现代人寿命持续延长,根据内政部统计,国民平均寿命目前已达创新高的 80.4 岁(男性 77.3 岁,女性 83.7 岁),意味着人体细胞有更长时间接触前述致癌因素,癌细胞出现机率更胜以往。

不过,每个人身上都有癌细胞,却不是人人都会得癌症。

“癌症发生的关键,在于人体的免疫系统!”

全球最具名望的科学期刊《自然》(Nature),在 2007 年刊载一篇研究论文,证实了健康生物体内的癌细胞会被免疫系统抑制。 方法是:研究人员先对一群健康小鼠注射致癌物质,经过半年多,发现只有少数小鼠罹癌,大部分仍然很健康。

于是研究人员提问: 这些健康小鼠体内是否也有癌细胞? 如果有,为什么不发病? 是因为免疫系统提供的保护吗? 如果答案是肯定的,那么破坏小鼠的免疫系统,是否会引发癌症呢?

他们破坏小鼠的细胞性免疫系统,尤其是 T 细胞免疫,结果约一半的小鼠长出了肿瘤。 「这个实验证实,接触致癌物的小鼠体内确实出现癌细胞,只是被免疫系统控制住了。 」陶秘华解释。

原来当身体出现癌细胞,就会引发免疫系统发动攻击! 例如:有一种称为杀手 T 细胞(Cytotoxic T cell)的免疫细胞,会辨识癌细胞或被病毒感染的细胞,再将含融解酶的颗粒注射到癌细胞,没多久癌细胞表面出现破洞、逐渐凋亡。

不过,「物竞天择,适者生存」也适用癌细胞。 虽然大多数癌细胞一出现即被歼灭,仍可能有少数躲过免疫细胞追杀、缓慢地增殖,经过数年、甚至十多年的漫长时间,演化出许多抵抗免疫系统的奇招,最终发展成免疫系统再也无法控制生长的肿瘤。 「认真说起来,其实肿瘤的生长历程也是很艰辛的。 」陶秘华打趣的说。

“简言之,肿瘤能驱逐、消灭外围的杀手 T 细胞,同时让肿瘤内部的免疫细胞失去功能。”

肿瘤可能分泌激素,让周围的杀手 T 细胞无法靠近;或是肿瘤特化的血管,除了向外窃取养分之外,还会诱导杀手 T 细胞凋亡。 在肿瘤内部,也存在各种免疫细胞,只是大多数已经「转性」,不具有攻击性,有些甚至已「倒戈」,反而当起癌细胞的保镳。

像免疫系统的巨噬细胞(Macrophage)原本负责活化杀手 T 细胞。 当它吞噬病原体(如细菌或病毒)之后,会变成抗原呈现细胞(Antigen-presenting cell,简称APC),会将病原体的残骸当作可辨识的抗原(Antigen),激活特定的杀手 T 细胞。 而且下次再遭遇同种病原体,免疫系统就能够快速反应、有效地处理,这是疫苗保护效果的主要原理。

但在肿瘤内部的巨噬细胞,即使吞下癌细胞,不仅没办法活化杀手 T 细胞,反而会让 T 细胞失去功能,甚至还会反过来守卫肿瘤,就像是被癌细胞招降一样。

“免疫疗法即是破解癌细胞抑制免疫细胞的诸多「招术」后,想办法让免疫细胞恢复,继续击杀癌细胞!”

免疫检查点抑制剂:让肿瘤内的杀手 T 细胞不再失能

前面提到,肿瘤抑制免疫细胞其中一招,是让杀手 T 细胞失去活性。 说得更清楚一点,癌细胞或被癌细胞驯化的吞噬细胞,用特化的配子 (ligand) 蛋白与杀手 T 细胞表面的「免疫检查点蛋白」结合,使其失能。 因此,只要投入分别能与之结合的抑制剂,就可以有效阻绝两者互相接触,保有杀手 T 细胞的攻击性,这个方法称为「免疫检查点抑制剂」。

看来貌似简单的概念,实际上却是癌症医学的重大突破。 2018 年的诺贝尔医学奖,就是颁给发现杀手 T 细胞抗原 4(Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4)与计划性死亡蛋白质-1(Programmed cell death protein 1, PD-1)两种免疫检查点蛋白的学者。

CTLA-4 被发现、制造出抑制剂后,已于 2011 年获欧美药证,能够有效治疗黑色素瘤转移癌。 陶秘华强调,原本罹患这种癌症的病人很少能活过一年,但临床上长期追踪使用 CTLA-4 抑制剂的1800位病人,发现有20%存活超过十年。

至于 PD-1/PD-L1 抑制剂对何杰金氏淋巴瘤具有87%的治疗有效率,对于 DNA 修复蛋白发生突变、容易产生细胞突变的各种转移癌患者,也有高达五成的治疗效果;但对于肺癌、肝癌则是效果中等,只有五分之一。

陶秘华指出,PD-1/PD-L1 抑制剂治疗效果的关键,包括肿瘤内杀手 T 细胞的数量不足、肿瘤细胞的突变点位太少、或肿瘤细胞不表现 PD-L1 配子等。 目前尚无法确认为什么有些肿瘤杀手 T 细胞数量多、有些比较少。

「不过,至少在治疗前,可取病人上述生物指针量当作评估的参考,」陶秘华建议:「因为药费可不便宜,如果不适合免疫抑制剂疗法,建议采用其他疗法,以免徒劳无功。 」

免疫细胞治疗:先在体外制造大量杀手 T 细胞,再送进病患体内

另一种免疫疗法,并非由病患自己生产杀手 T 细胞,而是将身体原有的分离出来、大量增加后,再注射回病患体内去攻击肿瘤,称为「免疫细胞治疗」。

目前的主要疗法为 CAR-T 细胞。 原理是从病人血液中分离出 T 细胞,再用基因工程将其改造,让 T 细胞上面出现设计好的嵌合抗原受体(Chimeric antigen receptor , 简称 CAR),负责辨识癌细胞「表面抗原」的抗体,以及用来活化 T 细胞的讯息传递分子,皆能让 T 细胞更有能力攻击肿瘤。

CAR-T 细胞在治疗急性 B 淋巴细胞白血病(Acute lymphoblastic leukemia , 简称 ALL)时效果非常显著,对晚期患者有效率达90%以上。 可惜的是,用在其他常见癌症,例如肺癌,碰到许多困难。 主要是 CAR 的专一性不够,因为癌细胞与正常细胞只有些微差异,为数众多且活力充沛的杀手 T 细胞,常会错误辨认、攻击到正常细胞。 临床试验上,曾出现正常肺细胞遭受攻击,导致病人死亡的案例。 CAR-T 细胞的「抗药性、专一性与治疗伴随的副作用,都是未来要克服的难题。 」陶秘华补充说。

奈米癌症疫苗:追击潜藏的癌细胞,降低癌症复发机率

癌症发展到晚期,可能会转移到身体任何部位,即使当下看似痊愈,复发的案例不在少数。 藉由接种奈米癌症疫苗,有机会降低复发与转移机率,甚至将癌细胞彻底歼灭。

作法是,将癌症病人切除的肿瘤一部分移植到小鼠身上,当作日后实验样本;一部份用来萃取 DNA 与 RNA,再经次世代基因定序与生物信息算法,找出癌细胞基因突变的片段与抗原性预测;再来用这些信息合成不同的胜肽片段,制造奈米级粒子 ,制成疫苗以训练该病患免疫细胞,追杀、扫清体内可能躲藏的癌细胞。

值得注意的是,奈米癌症疫苗跟一般疫苗不一样,不是预防疾病,而是防止「复发」,所以无法制造大众通用的疫苗。 以 B 型肝炎疫苗为例,每个人接触的病毒都一样,所以疫苗成分也一样;但以癌症来说,每个人癌细胞的基因突变不一样,奈米癌症疫苗必须等到病患发病后,再为病患量身打造。

前期传统治疗、后期免疫疗法

拜免疫治疗进步所赐,原本传统疗法很难处理、存活率很差的癌症晚期病患,如今有机会大幅度降低癌症复发、转移。 但由于个人体质差异,不论是哪一种免疫治疗,仍无法保证一定有治疗效果,还要考虑庞大医药费以及可能的副作用。

“因此尽早发现、立即处理,才是对抗癌症最好、最有效的方式。”

陶秘华指出,免疫疗法是提供晚期癌症的新选择,但晚期补救远远不及早期发现、治疗有效。 因此定期健康检查、肿瘤侦测依然不可少。 「以目前能侦测到的最小肿瘤来说,也已经是数亿甚至更多的癌细胞,千万不可拖延、轻视。 」陶秘华提醒。

最后,还要建议民众,在看完中研院癌症相关研究后,有任何关于个人的问题,不论是诊断或是治疗,还是必须向医院请求协助。 「毕竟中研院没办法治疗癌症,医院才行。 」陶秘华小心提醒。

本文转载自《研之有物》,一个串联您与中央研究院的科普桥梁。




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