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《细胞》杂志:2种药物联合疗法可能会增强肺癌患者对免疫疗法的反应

   《细胞》杂志:2种药物联合疗法可能会增强肺癌患者对免疫疗法的反应

《细胞》杂志:2种药物联合疗法可能会增强肺癌患者对免疫疗法的反应

(神秘的地球uux.cn报道)据EurekAlert!:约翰.霍普金斯Kimmel癌症中心的研究人员及同事创建了一种新型的药物联合疗法,可以促进免疫治疗对非小细胞肺癌的疗效。当这些称为表观遗传治疗药物被一起使用时,会在人类癌细胞系和小鼠中产生强大的抗肿瘤作用。

该研究将发表在2017年11月30日的《细胞》杂志(Cell)上。在该研究中,由研究生Michael Topper领导的一个研究小组,研究助理Michelle Vaz博士以及该文章的资深作者Stephen B. Baylin, M.D., 将5-氮杂胞苷,一种具有化学重启一些癌症抑制基因的能力的去甲基化药物,被与三种组蛋白脱乙酰酶抑制剂药物(HDACis)中的某一种联合使用。 HDACis可以抑制一种被称为组蛋白去乙酰化酶的蛋白质,该蛋白质参与细胞复制和分裂等过程,并可能促进癌症的发展。该联合治疗能引发化学级联反应,增加免疫细胞对抗肿瘤的作用,并减少癌基因MYC的作用。基于这些发现,研究人员启动了一项联合治疗晚期非小细胞肺癌患者的临床试验。

Kimmel癌症中心的Virginia和Daniel K. Ludwig癌症研究教授Baylin说,肺癌患者的治疗方法的发展一直是一项重要的医疗需求。虽然免疫检查点疗法已经向前迈出了一大步,但迄今为止,只有不到一半的肺癌患者从中受益。

Baylin说:“在我们的研究中,即使在没有使用免疫检查点抑制剂的情况下,这些两种药物的表观遗传学治疗组合也表现出非常好的效果。在肺癌的动物模型中,这两种药物能阻止癌症的发生或者减弱了更具侵袭性的癌症的作用。在这两种情况下,其大部分效果均涉及到肿瘤免疫识别的增加。”

在一系列实验中,研究人员研究了5-氮杂胞苷与HDACis药物entinostat,mocetinostat或givinostat在人癌细胞系和非小细胞肺癌小鼠模型中的不同组合,并发现该治疗可以改变肿瘤的微环境。在癌细胞系中,5-氮杂胞苷针对癌症基因MYC起作用,会导致整个MYC信号传导系统的下调。而联合HDACis药物则会进一步消耗MYC,这些药物组合随后共同作用来阻止癌细胞增殖,同时也使更多的免疫系统T细胞被吸引到肿瘤区域,并激活这些细胞用于肿瘤识别。

在小鼠模型中,5-氮杂胞苷联合givinostat使用被观察到最强的作用。在一个突变型非小细胞肺癌小鼠模型中,给予三个月的这种药物组合能够预防良性前体肿瘤转变成癌症,并使肺部良性肿瘤的总外观面积减少60%。 相比之下,一组具有相同型肺癌的接受对照治疗的小鼠普遍在肺中出现了大的癌性病变。

在具有已形成的侵袭性非小细胞肺癌的第二个小鼠模型中,使用替代方案5-氮杂胞苷与givinostat或5-氮杂胞苷与mocetinostat的组合不仅减少了已形成的快速生长的原发性肿瘤的生长,而且显著降低了癌症转移的发生。

Baylin和纽约Memorial Sloan Kettering癌症中心以及费城Fox Chase癌症中心的同事开始了一项I/Ib期的临床试验,来评估给予mocetinostat 和一种被称为guadecitabine的5-氮杂胞苷类药物的联合治疗是否会提高晚期非小细胞肺癌患者的免疫检查点治疗效果。该试验由默克公司资助,是对抗癌症(SU2C)催化剂计划的一部分,该计划由SU2C领导,旨在把新的癌症治疗方案迅速提供给患者。 该文章作者之一Matthew Hellmann博士将在Memorial Sloan Kettering领导这项试验,而肿瘤学助理教授Jarushka Naidoo, M.B.B.Ch.将领导该试验的约翰.霍普金斯大学部分。有关更多信息,请参阅https://clinicaltrials.gov/show/NCT03220477。

除了Topper,Vaz和Baylin之外,其他对该《细胞》杂志(Cell)发表的文章做出贡献的科学家还包括:约翰.霍普金斯大学的Michael J. Christina DeStefano Shields,Noushin Niknafs,Ray-Whay Chiu Yen,Alyssa Wenzel,Jessica Hicks,Matthew Ballew,Meredith Stone,Phuoc T. Tran,Cynthia A. Zahnow,Valsamo Anagnostou和Victor E. Velculescu;乔治华盛顿大学癌症中心的Katherine B. Chiappinelli;Memorial Sloan Kettering癌症中心的Matthew D. Hellmann;以及德国埃朗根大学的Pamela L. Strissel和Reiner Strick。




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