研究表明，肝癌不会单独扩散——它迫使免疫细胞提供帮助
HCC 细胞和 TAM 之间的代谢相互作用。图片来源：uux.cn陆明的团队，来自 Nature Metabolism （2025）。DOI：10.1038/s42255-025-01393-9
（神秘的地球uux.cn）据今日科学新闻：肝癌是地球上最致命的癌症之一，不是因为它生长得快，而是因为它悄无声息地扩散。肝细胞癌 （HCC） 是最常见的形式，通常在被发现之前就已转移。多年来，科学家们一直试图回答一个关键问题：是什么推动了这种从局限性肿瘤到漫游致命疾病的飞跃？中国研究人员现在发现了其中一种隐藏的机制——它不是始于癌细胞本身，而是始于本应保护身体的免疫细胞。
在肿瘤内部，免疫细胞并不总是敌人。他们中的许多人被迫成为帮凶。这项研究由上海营养与健康研究所的陆明博士领导并发表在《自然代谢》上，揭示了肝细胞癌如何劫持肿瘤相关巨噬细胞（TAM）并迫使它们制造醋酸盐，这是一种加速转移的代谢燃料。这一发现不仅确定了肿瘤内醋酸盐的来源，还暴露了将防御者变成供应商的化学说服链。
具有巨大后果的小分子
醋酸盐听起来可能很不起眼——一种简单的小碳分子，甚至在醋中也很熟悉——但在癌症生态系统中，它成为一种战略武器。一旦被癌细胞吸收，乙酸盐就会转化为乙酰辅酶A，这是生物学中最核心的分子之一。乙酰辅酶 A 为三羧酸 （TCA） 循环提供营养，驱动脂质合成，重要的是，通过组蛋白乙酰化指导表观遗传控制。转移性癌症的特征是产生更多的乙酰辅酶A——实际上改写了它们自己的身份，使其变得更具移动性、更具侵入性和抵抗力。
之前的线索暗示，肿瘤内的醋酸盐高于血液中的醋酸盐，这意味着它必须是本地生产的，而不是进口的。但哪些细胞在产生它，在谁的指导下，仍然是个谜。这项新工作回答了这两个问题：TAM 是供应商，癌细胞是煽动者。
肿瘤内部的代谢对话
研究表明，HCC 细胞并不被动地与巨噬细胞共存——它们通过化学教育巨噬细胞。癌细胞释放乳酸，这是其扭曲新陈代谢的副产品。这种乳酸浸润 TAM 并升高活性氧 （ROS），引发称为脂质过氧化的链式反应。作为响应，TAM 激活酶 ALDH2 对过氧化产物进行解毒——在解毒步骤中，乙酸盐作为最终产物生成并分泌回微环境中。
然后肿瘤重新吸收乙酸盐并将其转化为乙酰辅酶 A。乙酰辅酶 A 促进组蛋白 H3 乙酰化并驱动上皮间质转化 （EMT），这是固定细胞转化为迁移入侵者的过程。从本质上讲，癌细胞将转移燃料的生产外包给被劫持的免疫细胞。
小鼠的证明、细胞的证明和脆弱点
这一发现不是推测性的推断，而是跨模型得到证明。在植入肝肿瘤的小鼠中，耗尽 TAM 会急剧降低 HCC 细胞内的乙酸盐水平。当 ALDH2 在 TAM 中被基因敲除时，肺转移显着下降。在培养系统中，阻断脂质过氧化或 ALDH2 会阻止乙酸盐驱动的癌细胞迁移。
这不仅仅是一张优雅的地图，它还是一个治疗性的开场白。靶向 TAM 中 ALDH2 或干扰上游脂质过氧化的药物可以切断转移的代谢引擎之一，而不会直接攻击癌细胞本身。这种策略很重要，因为癌细胞会无情地变异，但它们的推动因素（例如 TAM）在基因上是稳定的，更容易用药，而不会产生繁殖抗性。
肿瘤不仅仅是一个肿块，它是一个生态系统
这项研究的意义在于它如何重构转移。传播不仅仅是流氓细胞变得更具攻击性的属性。它是代谢网络的产物，代谢网络是一种通信回路，癌细胞在其中重写邻近细胞的行为以建立自己的启动板。肿瘤微环境不是背景，而是疾病的积极伙伴。
通过揭示一个精确的生化轴——乳酸从肿瘤到巨噬细胞、ALDH2 介导的醋酸从巨噬细胞、乙酰辅酶 A 和组蛋白乙酰化回到肿瘤——该研究用机制取代了猜测。而机制是允许医学干预的原因。
迈向更智能干预措施的未来
这项工作使人们越来越认识到：癌症不仅仅是一种遗传疾病，而且是一种代谢和生态疾病。靶向肿瘤生态系统右侧正确细胞类型中的 ALDH2 等酶可以减缓扩散，而无需根除每个恶性细胞。对于转移是真正杀手的疾病来说，这种目标的转变可能是深远的。
这一发现还带有更微妙的情感分量。我们的免疫细胞旨在保护我们，但癌症可以通过纯化学将它们投入使用。但解释背叛的相同逻辑使干预成为可能：如果对话可以被劫持，它也可以被打断。阻断右侧细胞中的单一酶可能意味着包含的肿瘤和致命转移之间的区别。
在剥开这种恶性经济的层层——谁供应什么、在谁的命令下以及达到什么目的——这项研究的作用不仅仅是记录一个过程。它为临床医生提供了对癌症最黑暗的伎俩之一的新处理方式，并随之而来的是新的理由，让他们相信即使是最顽固的恶性肿瘤也带有可利用的弱点。
更多信息：Li Shen 等人，肿瘤相关巨噬细胞作为乙酸盐储存库驱动肝细胞癌转移，Nature Metabolism （2025）。DOI：10.1038/s42255-025-01393-9
